Eje HPA y muerte neuronal

(Artículo redactado en septiembre 2013 para la exposición que realicé en el Hospital Salvador de Chile (Unidad Psiquiátrica). Después de mi exposición dediqué una charla sobre los mecanismos de desintegración en psicoanálisis, aspectos que fueron escritos en mi libro: El regreso a Freud tras el extravío de Lacan.)

En Neurociencias el "eje HPA" (hipotálamo, hipófisis y glándula suprarrenal), se activa bajo condiciones de estrés, en donde hay una serie de hormonas que conectan el eje HPA y activan, a su vez, productos de la médula suprarrenal, corteza suprarrenal y, especialmente, la hormona esteroidea del cortisol que es fundamental en la activación defensiva del cuerpo contra el estrés.

El cortisol (hidrocortisona) es una hormona esteroidea, o glucocorticoide, producida por la glándula suprarrenal. 
 

Las situaciones de estrés provocan hiperactividad en el núcleo C1 del bulbo raquídeo, desde donde se envían terminales axónicos al núcleo paraventricular del hipotálamo que estimulan la producción de CRH. Se activa de esa forma el eje hipotalámico-hipofisario-adrenal (HPA), lo que ocasiona un aumento de la producción de ACTH y, consiguientemente, de cortisol.

El cortisol es producido por la zona fasciculada de la corteza suprarrenal, una de las dos partes de la glándula suprarrenal. Esta liberación está controlada por el hipotálamo, en respuesta al estrés o a un nivel bajo de glucocorticoides en la sangre. La secreción de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) por parte del hipotálamo desencadena la secreción de la hipófisis de la hormona suprarrenal corticotropina (ACTH); esta hormona es transportada por la sangre hasta la corteza suprarrenal, en la cual desencadena la secreción de glucocorticoides.

La ACTH es producida por la hipófisis en respuesta al factor hipotalámico estimulante de corticotropina (CRH). Estos tres órganos del sistema endocrino forman el eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal (eje HPA). Vale decir, la ACTH es la hormona, producida por la hipófisis, que estimula las glándulas suprarrenales para que produzcan cortisol, como respuesta al estrés.
 

En el 2009 se presentó un estudio en equipo liderado por Amos Ben-Zvi, de la Universidad de Alberta en Edmonton, afirmando que cuando el eje HPA se desplaza de su punto de descanso homeostático natural, podrían ser incapaz de recuperarse por completo. Cuando eso sucede, la disfunción del eje HPA podría volverse permanente.
Puesto que el eje HPA ha sido relacionado a trastornos como el síndrome de fatiga crónica la depresión, el trastorno por estrés postraumático, y la enfermedad de Alzheimer.
Los investigadores crearon una intervención a corto plazo diseñada para ayudar a restaurar el eje  HPA normal. Este método tiene que ver con reducir temporalmente la disponibilidad de cortisol. La reducción en los niveles de cortisol provoca que el eje HPA sobrecompense y se vuelva a encaminar a una regulación normal. 

Por otra parte la actividad del eje HPA en los estrés post-traumáticos se caracteriza por una secreción basal normal y una hipersensibilidad de los receptores glucocorticoides hipofisiarios, que es independiente del tiempo transcurrido después del traumatismo. Se hipotetiza que la hipersensibilidad de los receptores glucocorticoides existiría antes del trauma (y no secundaria a éste) y sería " un mecanismo protector" que impediría la neurotoxicidad de una hipercortisolemia crónica con relación a las estructuras cerebrales vulnerables (por el aumento de la eficacia de la retroalimentación sobre el eje HPA, en respuesta a un aumento del cortisol). El origen de esta hipersensibilidad de los receptores GC podría ser secundaria a un estrés postnatal precoz.

Si la intensidad y duración del estrés sobrepasan ciertos límites, puede producir alteraciones considerables en el cerebro. Pueden incluir desde modificaciones más o menos leves y reversibles hasta situaciones de producir muerte neuronal. El efecto perjudicial que puede producir el estrés sobre nuestro cerebro está directamente relacionado con los niveles de hormonas (glucocorticoides) secretados en respuesta fisiológica. El exceso de glucocorticoides puede producir toda una serie de alteraciones en distintas estructuras cerebrales, especialmente en el hipocampo, estructura que juega un papel crítico en muchos procesos de aprendizaje y memoria.

Así como hipertrofia en la amígdala (en respuestas de evitación, ansiedad y agresión), y tienen influencia directa sobre el núcleo paraventricular donde promueven la liberación de la hormona liberadora de corticotropina.

Esto disminuye la capacidad para aprender y recordar, relacionándose simultáneamente con un aumento en la ansiedad y agresividad en la persona.

El  King College de Londres identificó la proteína SGK1 como clave en perjuicios a largo plazo del estrés y su ligazón con la depresión. Pues al agregar  cortisol en cultivos de células para evaluar su actividad en la neurogénesis, encontraron que la proteína SGK1 es de suma importancia a la hora de ejercer su predominio  sobre  las hormonas del estrés en la neurogénesis y los glucotorticoides. 
Los especialistas  confirmaron que la fuerza del cortisol a largo tiempo eleva dicha proteína y prolonga las consecuencias perjudiciales de las hormonas del estrés en la neurogénesis. 
La SGK1 potencia y mantiene el efecto a largo plazo de las hormonas del estrés, manteniendo dinámicos  a los receptores de los glucocorticoides (GR) activos, y aun cuando  pudieron normalizarse los alcances del cortisol y, por ende, se logró la baja del estrés.
También la proteína SGK1 es una mediadora de la actividad del cortisol sobre la proliferación y diferenciación de las células progenitoras que dan origen a las neuronas, y tiene particular relevancia en los trastornos mentales inducidos por el estrés, como la depresión. la reducción de la neurogénesis se considera parte del proceso que conduce a la depresión.
Además el efecto del cortisol en el tiempo se encontró que el aumento de los niveles de SGK1 prolongan los efectos perjudiciales de las hormonas del estrés sobre la neurogénesis.
Los investigadores utilizaron un compuesto experimental que permite inhibir el SGK1 y encontraron que bloqueaba los efectos negativos de las hormonas del estrés, lo que lleva a un aumento de nuevas células cerebrales. El equipo confirmó los resultados mediante el estudio de los niveles de SGK1 en animales y en muestras de sangre de las personas con depresión y, según reconocen, este puede ser el primer paso de cara a desarrollar tratamientos más potentes para tratar la depresión, concluyó Christoph Anacker. 
 

La exposición continuada a situaciones de estrés (a niveles elevados de las hormonas del estrés) puede producir tres tipos de efectos perjudiciales en el sistema nervioso central, a saber: 
1) Atrofia dendrítica: Retracción de las prolongaciones dendríticas que se produce en ciertas neuronas. Siempre que termine la situación de estrés, se puede producir una recuperación de la arborización dendrítica. Por lo tanto, puede ser un proceso reversible.

2) Neurotoxicidad: Proceso que ocurre a consecuencia del mantenimiento sostenido de altos niveles de estrés o GC (durante varios meses), y causa la muerte de neuronas hipocampales.
3) Exacerbación de distintas situaciones de daño neuronal: Mecanismo importante por el cual, si al mismo tiempo que se produce una agresión neural (apoplejía, anoxia, hipoglucemia, etc.) coexisten altos niveles de GC, se reduce la capacidad de las neuronas para sobrevivir a dicha situación dañina.

En el artículo de Neurobiología del estrés por Duval, González y Rabia (2010) describen que el síndrome general de adaptación se descompone también en tres fases:

1- Fase de alerta: En reacción a un estresor, el hipotálamo estimula las suprarrenales (en su parte medular) para secretar la adrenalina, cuyo objetivo es suministrar la energía en caso de urgencia. Se producen respuestas del organismo como un aumento de la frecuencia cardíaca, una vasodilatación, un aumento de la vigilancia (puesta en juego también por la noradrenalina [NA]).

2- Fase defensa (o resistencia): Si el estrés se mantiene, activa las suprarrenales (en la zona fasciculada) secretando un segundo tipo de hormona, el cortisol. Su papel, es esta vez, el de mantener constante el nivel de glucosa sanguínea para nutrir los músculos, el corazón, el cerebro. Por una parte, la adrenalina suministra la energía de urgencia; por otra, el cortisol asegura la renovación de las reservas. Es una fase de resistencia, el organismo debe “aguantar”.

3- Fase de agotamiento (o de relajamiento): Si la situación persiste acompañado de una alteración hormonal crónica (con consecuencias orgánicas y psiquiátricas). Cuando persiste todavía más, es posible que el organismo se encuentre desbordado, inclusive agotado, en donde poco a poco las hormonas secretadas son menos eficaces y comienzan a acumularse en la circulación. Resultando que el organismo está invadido de hormonas que tendrán un impacto negativo sobre la salud.

De este modo, el estrés repetido genera, en fase de agotamiento, una hipercortisolemia crónica. Así mismo se ha demostrado que la hipercortisolemia podía ser neurotóxica para las estructuras cerebrales vulnerables como el hipocampo. La “neurotoxicidad” se manifiesta al nivel del hipocampo por una atrofia de las neuronas piramidales CA3 del cuerno de Amón y por una disminución del volumen y del número de neuronas del gyrus dentado.

Esta atrofia hipocámpica secundaria al estrés implicaría:

1. Disminución de la neurogénesis.

2. Disminución de la síntesis de factores neurotróficos como el brain-derived neurotrophic factor (BDNF) que inhibe la apoptosis celular.

3. Un aumento de la excitotoxicidad (glutamato) debido a una pérdida glial.

4. Neurotoxicidad debido a la hipercortisolemia  (disminución de la neuroplasticidad, inicialmente reversible, después permanente).
 

En el hombre, la disminución del volumen del hipocampo se ha correlacionado con:
• Los niveles de cortisol (en caso de enfermedad de Cushing).

• La duración y la intensidad de la depresión.

• Con la duración de la exposición al estrés en caso de estrés postraumático (PTSD).

Las perturbaciones del eje corticotrópico son la anomalía neuroendocrina más frecuentemente descrita en psiquiatría en el curso de los episodios depresivos severos donde se ha puesto en evidencia, por la gran mayoría de los estudios, una hipersecreción del cortisol. La hipercortisolemia modifica la funcionalidad del sistema noradrenérgico. La no-radrenalina (NA) es un neuromediador clave en la fisiopatología de la depresión.
 

En breve resumen, si la suma de estradiol no logra reducirse, la angustia puede asumir un efecto de tóxico provocando daños en distintos órganos, sobretodo el hipocampo. Por tanto, se produce la destrucción neuronal e inhibe la producción de la neurogénesis en la zona hipocampal donde se registra la memoria.
De este modo, podemos comprender que la incapacidad de insight clínico, del no comprender o producir nuevos significados de las interpretaciones o intervenciones, la incapacidad de generar nuevos relatos o discursos de vida, etc, tendrían relación con lo visto anteriormente por el efecto de la proteína SGK1 con la neurogénesis en el hipocampo.